IBD伴肠外表现,如何选择生物制剂

随着中国炎症性肠病（in?ammatoryboweldisease,IBD）的发病率不断增加，既往少见的肠外表现(extraintestinalmanifestations,EIMs）在临床中也频繁出现。据不完全统计，高达50%1的IBD患者至少存在一种肠外表现，其中最常见的临床表现为关节痛和结节性红斑。因此只有对IBD患者进行系统性治疗，才能真正改善患者的临床表现及预后，造福于患者。

什么是EIMs?

“IBD患者的炎症病理学改变位于肠道外，其发病机制依赖于肠道免疫反应的延伸或易位，或是IBD长期存在的共病炎症状态，或是由相同环境或遗传因素所导致的炎症表现。”

图1EIM表现

EIMs的发病机制?

目前EIMs的相关免疫学机制尚未明确，肠道和其他部位炎症的出现存在两种可能理论，一种理论是由于抗原特异性免疫反应，导致炎症从肠道蔓延到其他部位；另一种理论是由于IBD或宿主中共同的遗传或环境风险所引发的独立炎症表现1。

图2EIMs的发病机制1

IBD伴发肠外表现多吗

在不同文献中，IBD患者伴发肠外表现的发生率基本相似，均维持在30%~50%之间1。表现主要包括关节损伤、皮肤疾病、眼部疾病以及肝胆疾病，其中最为常见的是关节表现和皮肤表现，如结节性红斑多在CD患者活动期出现，表现为凸起的、有触痛、红色或紫色的炎性皮下结节5。在我国的两项回顾性分析中发现，中国住院UC患者肠外表现的发生率分别为28.8%和20.9%2-4。

IBD伴发EIMs有什么危害

作为系统性疾病，IBD伴发肠外表现危害极大，研究显示UC伴肠外表现与结肠切除风险增高显著相关，并且作为结肠切除术的风险因素，术后储袋炎风险也显著增加6,7。除此之外，UC伴EIM患者的工作残疾风险增高，生活质量也显著降低8-16。

图3UC伴发EIMs的危害8-16

目前治疗IBD的药物主要有5类：氨基水杨酸、糖皮质激素、免疫调节剂、抗生素、生物制剂。使用药物治疗IBD的主要目的在于诱导缓解（也就是消除症状）和维持缓解（预防复发）。药物的主要作用机理是控制肠道炎症。对于IBD患者，并没有统一的治疗方案，常常根据症状、病程而定。

传统治疗疗效不佳

治疗IBD的传统药物包括5-氨基水杨酸（5-ASA）、甲基强的松龙、硫唑嘌呤（AZA）和环孢素。当使用传统药物进行UC伴EIM治疗时，发现传统方案治疗疗效不佳，达到缓解的时间显著延长。

图4UC伴EIMs缓解时间显著延长

在一项荟萃分析中，统计IBD伴坏疽性脓皮病患者对传统治疗及生物剂治疗的应答率（非头对头试验数据），发现传统方法的应答率不足20%17。

图5一线治疗IBD伴坏疽性脓皮病患者的应答率

系统性生物制剂临床效果明显

如今，多款生物制剂的上市为我们的IBD患者，尤其是为传统方案疗效不佳或不耐受的UC和CD患者带来了新的曙光。生物制剂可有效诱导并维持临床缓解以及黏膜愈合、防治并发症、改善患者生命质量，为IBD治疗与管理带来了变革。那么不同生物制剂在治疗肠外表现相关的IBD中疗效如何呢？

（1）抗TNF-α药物（英夫利西单抗）

图6英夫利西单抗治疗IBD伴EIMs效果明显

?英夫利西单抗是一种特异性结合TNF-α的单克隆抗体，可通过特异性、高亲和性地与TNF-α结合，拮抗TNF-α的生物学活性，从而抑制IBD病情的进展，促进肠道上皮修复。

?在一项大样本的瑞士队列研究中，统计英夫利西单抗治疗IBD伴肠外表现的临床效果，有效率高达74%18。在另一项国内回顾性分析中，发现难治性及合并肠外表现的UC住院患者中肠外表现缓解率高达62.5%19，尤其是在UC伴发关节炎的患者中，多篇病例报道给药3天关节症状即可完全消失19,20。

?在指南推荐方面，年欧洲ECCO推出了第一个IBD肠外表现的循证共识，并推荐外周关节炎、巩膜炎或葡萄膜炎、结节性红斑、轴向强直性脊柱炎（对NSAIDs不耐受或难治）均可使用TNF-α药物进行治疗24。

?在年发布的《抗肿瘤坏死因子单克隆抗体治疗炎症性肠病专家共识》中指出，优先推荐CD伴肠外表现突出者（如关节、皮肤损害）使用TNF-α药物进行治疗25。

（2）乌司奴单抗

?乌司奴单抗（UST）是首个全人源“双靶向”白细胞介素12（IL-12）和白细胞介素23（IL-23）抑制剂，于年3月NMPA获批CD适应证，具有在1周内快速改善腹痛、腹泻症状，并且具有使用便捷，抗抗体产生率低，长效维持等优点。

?在一项回顾性研究中，使用乌司奴单抗治疗CD患者，在16周时34%患者的关节疼痛症状完全消失。在另一项回顾性研究中，使用乌司奴治疗CD伴发关节痛症状的完全缓解率高达82.2%。

?而在CD伴银屑病或银屑病性关节炎中，乌司奴单抗6个月临床缓解率达84.7%21-23。年发表的另一项回顾性研究显示，82.2%的CD伴银屑病患者经乌司奴单抗治疗后达到临床缓解。在CD伴坏疽性脓皮病中，多项病例研究表明乌司奴单抗针对此类患者可以实现有效应答及临床缓解。

?在CD伴结节性红斑、口疮性口炎以及眼部表现方面，也有多篇文献显示使用乌司奴单抗可以有效改善症状，实现临床缓解26-44。

（3）维得利珠单抗

图9使用维得利珠CD、UC新发肠外表现增加

?维得利珠单抗（VDZ）可与表达在记忆T淋巴细胞表面的α4β7整合素特异性结合，抑制记忆T淋巴细胞迁移至肠道的炎症组织，是肠道选择性抑制剂。

?回顾性研究中发现与TNF组相比，经维得利珠单抗治疗的CD患者患“任何肠外表现”的可能性增加28％（IRR1.28；95%CI：1.02~1.62），接受维得利珠单抗治疗的患者更容易发生结节性红斑、口疮性口炎、巩膜炎、关节炎、PSC和葡萄膜炎/虹膜炎45；

?据推测，这可能是由于整合素抑制剂选择性作用于肠道，导致部分原本应在肠道归巢的活化淋巴细胞通过其他归巢受体进入其他组织，从而诱发其他部位的炎症。而英夫利西单抗和乌司奴单抗等系统性生物制剂可以很好地对肠外表现进行有效控制，对伴肠外表现的IBD患者大有裨益。

总结

1.肠外表现是IBD患者的常见并发症，多达50%的IBD患者至少存在一种肠外表现，肠外表现主要包括关节损伤、坏疽性脓皮病（PG）、结节红斑（EN）等；

2.英夫利西单抗用于治疗IBD伴肠外表现（关节炎、坏疽性脓皮病、结节红斑）获得国内外指南一致推荐，是目前主要的治疗药物之一；

3.在伴发肠外表现的IBD患者中，系统性生物制剂英夫利西单抗和乌司奴单抗可以有效缓解且效果明显，肠道选择性生物制剂维得利珠可能诱发肠外表现。

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